不知道(dào)你們是不是也會(huì)這(zhè)樣(yàng)，反正我常常從超市買回面(miàn)包卻忘記了吃，在家裡(lǐ)放上好(hǎo)幾天，等到終于想起(qǐ)來吃的時候，卻發(fā)現面(miàn)包發(fā)黴了，隻能(néng)忍痛扔掉。。。 發(fā)黴是我們日常生活中常常見到的現象。不光是面(miàn)包了，水果、蔬菜、米飯...隻要是有有機質的地方，在合适的環境條件下就(jiù)可能(néng)發(fā)黴 —— 發(fā)黴，指的就(jiù)是食物因爲「黴菌」的生長(cháng)而變質的現象。黴菌 vs. 酵母菌 （圖片來自網絡） 黴菌(mold)指的是能(néng)夠形成(chéng)繁茂分枝的絲狀真菌。雖然同爲真菌(fungi)，但它們不像酵母菌那樣(yàng)一個一個圓圓哒，也不象蘑菇那樣(yàng)産生大型的子實體。所以我們平常看到的「黴」都(dōu)是毛茸茸的，若放大了看，就(jiù)是一根根菌絲。黴菌以寄生或腐生方式生存。它們從有機質中攝入營養，在這(zhè)個生命過(guò)程中，會(huì)産生各種(zhǒng)各樣(yàng)的代謝産物 ——其中如糖、氨基酸等産物是它們維持正常生命活動所必需的，我們稱之爲「初級代謝産物」；而另一些則是對(duì)它們自身而言不必需的，我們稱之爲「次級代謝産物」(secondary metabolites) —— 這(zhè)其中，便包括大名鼎鼎的黴菌毒素了(mycotoxins）。我們熟悉的抗生素、某些激素和維生素等，其實都(dōu)屬于微生物的次級代謝産物。 目前已知的黴菌毒素超過(guò)了300種(zhǒng)。其中**常見的、與畜牧業**息息相關的，是這(zhè)三種(zhǒng)黴菌産生的6種(zhǒng)毒素：§  曲黴菌 Aspergillus ---    黃曲黴毒素 (Aflatoxin) | 赭曲黴毒素（Ochratoxin）§  鐮刀菌 Fusarium ---    伏馬毒素 (Fumonisins) | 玉米赤黴烯酮(ZEA) |    嘔吐毒素 (DON) | 單端孢黴烯毒素(T-2)§  青黴菌 Penicillium ---    赭曲黴毒素（Ochratoxin）身在畜牧業中，估計沒(méi)有人沒(méi)聽過(guò)黴菌毒素吧。這(zhè)個在行業中的高頻詞，它仗著(zhe)自己超強的适應性和耐高溫能(néng)力，幾乎無處不在 —— 在飼料原料的種(zhǒng)植、收獲、儲存、以及飼料的加工、運輸、儲存過(guò)程中，都(dōu)可能(néng)遭受黴菌毒素的污染。它們通常無色無味，單憑肉眼根本無法判斷其在飼料中的含量，即使外觀看起(qǐ)來質量很好(hǎo)的飼料，其中毒素含量也可能(néng)很高。因此黴菌毒素污染是當今飼料安全的**大隐患。 這(zhè)些不同種(zhǒng)類的黴菌毒素對(duì)動物可造成(chéng)的五花八門的毒性，給行業帶來了巨大的經(jīng)濟損失。**防不勝防的是，高濃度黴菌毒素污染所導緻的臨床急性症狀并不是主要問題；更常見的，是長(cháng)期的、低濃度的黴菌毒素給動物帶來的「亞臨床症狀」(如生長(cháng)性能(néng)下降、免疫抑制等) —— 這(zhè)是實際生産中對(duì)動物健康和性能(néng)實實在在的威脅。2017年全球黴菌毒素污染的調查結果 --- 亞洲的污染**爲嚴重, 83%的飼料和原料樣(yàng)品中至少含有1種(zhǒng)黴菌毒素 (圖片來自biomin)  提起(qǐ)黴菌毒素，我們一般會(huì)聯想到它們對(duì)動物特定器官（比如黃曲黴毒素對(duì)肝髒、赭曲黴毒素對(duì)腎髒）的毒性，這(zhè)方面(miàn)的研究已經(jīng)較多，這(zhè)裡(lǐ)按下不表。但如若我們細想一下，當動物攝入被(bèi)黴菌毒素所污染的飼料後(hòu)，「消化道(dào)」才是**個與之所直接接觸的器官。黴菌毒素是小分子化合物，它不需要經(jīng)過(guò)消化就(jiù)可以被(bèi)機體所吸收; 而不同的毒素，其吸收率也有所不同。在家禽中，DON和FUM隻能(néng)被(bèi)吸收不到10%，那剩下的去哪兒？隻有在腸道(dào)中四處遊蕩，幹點兒壞事(shì)。黃曲黴毒素中毒性**高的AFB1吸收率倒是挺高（80%），吸收之後(hòu)，會(huì)在肝髒被(bèi)激活，發(fā)揮毒性 (因此AFB1對(duì)肝髒劇毒)。但是有研究發(fā)現，激活後(hòu)的AFB1還(hái)可以通過(guò)「肝腸循環」又重新從肝髒回到腸道(dào)。可想而知，消化道(dào)是動物體内直面(miàn)黴菌毒素挑戰**多的場所。 暴露給敵人也就(jiù)算了，關鍵是它還(hái)犧牲不得。我們知道(dào)，腸道(dào)擔負著(zhe)維護動物健康極其重要的四大主要功能(néng)：消化吸收、腸道(dào)屏障、腸道(dào)免疫、腸道(dào)微生物穩态。這(zhè)些功能(néng)都(dōu)需要耗能(néng)，需要各種(zhǒng)結構性與功能(néng)性蛋白質的參與。實際上，動物攝入能(néng)量的20%都(dōu)會(huì)用于腸道(dào)，而這(zhè)些能(néng)量主要就(jiù)是爲了支持腸道(dào)中極快的蛋白周轉(protein turnover)—— 以雞爲例，每天的腸道(dào)蛋白周轉率高達50-75%。然而不幸的是，許多黴菌毒素可以通過(guò)對(duì)DNA、RNA、蛋白的幹擾，抑制蛋白質的合成(chéng)和活性。這(zhè)樣(yàng)一來，蛋白周轉快的腸道(dào)就(jiù)自然會(huì)成(chéng)爲黴菌毒素容易攻擊的目标了。 既然從理論上說，腸道(dào)直面(miàn)黴菌毒素的量在身體各器官中算是**大的、又因爲高蛋白周轉成(chéng)爲容易攻擊的目标，那麼(me)腸道(dào)健康應該是黴菌毒素研究的重點吧？然而直至今天，我們對(duì)于黴菌毒素在動物腸道(dào)的影響還(hái)并沒(méi)有很**的了解。 關于這(zhè)點，我讀博士時的一位師兄和我的導師曾發(fā)表過(guò)一篇非常詳盡的綜述(全文我附在文末原文鏈接裡(lǐ)，大家有興趣可以去讀一讀)。文中提到，截止到2013年，僅有83篇發(fā)表文章報道(dào)了黴菌毒素對(duì)腸道(dào)的影響，而這(zhè)83篇，包括了所有的黴菌毒素，所有的動物種(zhǒng)類，還(hái)包括了體外實驗。可想而知，這(zhè)裡(lǐ)還(hái)有很多空白需要填補。關于黴菌毒素對(duì)動物腸道(dào)健康影響的研究還(hái)極其有限**近的這(zhè)幾年，随著(zhe)大家對(duì)此方向(xiàng)的日益重視，從文獻檢索結果看，的确添加了不少内容。盡管總量仍然非常有限，但這(zhè)些研究結果已逐漸開(kāi)始揭示黴菌毒素對(duì)腸道(dào)的種(zhǒng)種(zhǒng)影響。我們來按照腸道(dào)的四大主要功能(néng)一一細說。營養物質的「消化」主要靠的是各種(zhǒng)消化酶的作用 --- 這(zhè)就(jiù)需要給力的酶的合成(chéng)和分泌能(néng)力；而「吸收」主要靠的是小腸上皮細胞的表面(miàn)積和轉運載體 --- 如果小腸絨毛越高，刷狀緣側微絨毛越多，吸收的表面(miàn)積也就(jiù)越大；同時，轉運載體量越多，活性越高，吸收能(néng)力就(jiù)越強。因此，有關消化吸收，我們常用的指标包括消化酶的活性、各類營養物質的消化率、轉運載體的活性、以及小腸的絨毛形态（比如絨毛高度，隐窩深度）。而這(zhè)幾個指标，都(dōu)已有報道(dào)揭示黴菌毒素對(duì)其的顯著影響。從消化上看，在家禽（肉鴨 | 蛋雞 | 肉雞）中，消化酶活性和幹物質、蛋白質、能(néng)量的消化率都(dōu)會(huì)被(bèi)AFB1和OTA所影響。此外，在博士期間，我曾做過(guò)一個肉雞實驗，這(zhè)個實驗的結果***揭示，AFB1還(hái)會(huì)增加「内源氮和氨基酸」的流失，增加幅度高達20-30% ——這(zhè)個流失，一方面(miàn)可能(néng)來自于黴菌毒素與腸道(dào)粘膜摩擦所導緻的粘液(mucus)流失；另一方面(miàn)可能(néng)來自于毒素對(duì)胰髒的損傷，導緻酶原大量流失（不同于正常情況下的分泌）。因此，内源流失的增加 + 消化率的下降可能(néng)共同導緻營養物質的供給不足。而從「需」這(zhè)一側看，腸道(dào)的蛋白周轉對(duì)氨基酸有很高的需求量；同時，在腸道(dào)遭受刺激時，爲了修複受損組織和支持免疫活動，對(duì)能(néng)量和營養物質的維持需求會(huì)增加。這(zhè)樣(yàng)一來，在黴菌毒素的攻擊下，腸道(dào)營養物質供小于求的現象就(jiù)可能(néng)出現。1.5ppm黃曲黴毒素對(duì)21日齡肉雞的内源氮流失 & 回腸标準氮消化率的影響 （引自Chen et al., 2016) 從吸收上看，多篇報道(dào)都(dōu)指出DON和FUM可降低小腸絨毛高度，減少營養物質的吸收能(néng)力。此外，在細胞模型中，這(zhè)兩(liǎng)種(zhǒng)黴菌毒素還(hái)被(bèi)發(fā)現可直接幹擾小腸細胞的轉運載體。有意思的是，在我們的肉雞實驗中發(fā)現，AFB1可以上調氨基酸運輸載體的mRNA表達。這(zhè)個現象，在理論上可能(néng)有2層原因—— **、 運輸載體是蛋白質嘛，蛋白質活性收到黴菌毒素幹擾，就(jiù)必須多來點mRNA，從而增加蛋白質合成(chéng)的「翻譯」這(zhè)一步，來彌補不夠用的載體；2. 消化率下降了，機體就(jiù)要想方設法地增加吸收率，以求保證滿足需求。這(zhè)在生物學(xué)上被(bèi)稱爲「補償效應」(compensationeffect)，在許多生理過(guò)程中都(dōu)會(huì)有所體現，非常神奇。這(zhè)麼(me)看來，腸道(dào)的消化和吸收功能(néng)的确會(huì)受黴菌毒素所影響。 腸道(dào)屏障功能(néng)的重要性大家應該都(dōu)很熟悉了。這(zhè)無數個腸道(dào)上皮細胞挨個排成(chéng)一列，就(jiù)好(hǎo)像一列士兵手挽著(zhe)手，組成(chéng)了一道(dào)抵抗外來有害物質的有力防線。那麼(me)，細胞與細胞之間靠什麼(me)連接呢？靠的是「緊密連接蛋白」家族（tight junctions）。可以想像，一旦緊密連接蛋白的合成(chéng)、形态、或活性受損，細胞與細胞之間的間隙就(jiù)會(huì)打開(kāi)，細胞旁通透性(paracellular permeability)升高，那麼(me)，腸腔中不論好(hǎo)的壞的東西都(dōu)能(néng)蜂擁而入，進(jìn)入循環系統，對(duì)動物身體各個部位造成(chéng)危害。同時，這(zhè)個通透是雙向(xiàng)的，因此血液中本來要運輸給其它組織所用的營養物質，也有可能(néng)會(huì)倒漏入腸腔。這(zhè)也就(jiù)是我們俗稱的leaky gut。Healthy gut vs. Leaky gut 在這(zhè)方面(miàn)，DON的研究比較多，一個原因即是因爲它的吸收率低，因此腸道(dào)細胞就(jiù)會(huì)暴露在高濃度的毒素中。在畜牧動物中，豬對(duì)DON的毒性**爲敏感。我的重量級好(hǎo)友趙博士**近通過(guò)利用豬的腸道(dào)細胞模型，發(fā)現DON的确會(huì)顯著增加細胞旁通透性，而這(zhè)個現象，就(jiù)是由DON對(duì)緊密連接蛋白的幹擾所導緻的。非常有意思的是，她發(fā)現當細胞接觸到DON的2-3小時後(hòu)，緊密連接蛋白的蛋白質表達下降；而4-6小時後(hòu), 相應的mRNA表達開(kāi)始升高——這(zhè)便證實了我們上面(miàn)提到的補償效應。同時她還(hái)發(fā)現，DON可以通過(guò)調控蛋白質的降解途徑，來達到增加降解、抑制表達的作用。#DON還(hái)挺聰明！ 同樣(yàng)的，在家禽中，不論是體内還(hái)是體外模型，DON、AFB1和FUM都(dōu)被(bèi)發(fā)現可影響緊密連接蛋白的表達，同時增加細胞旁通透性，繼而導緻leaky gut。因此現有的證據已經(jīng)可以表明，黴菌毒素會(huì)通過(guò)幹擾蛋白質的表達，來影響腸道(dào)屏障的功能(néng)。隻不過(guò)，現有的數據大部分還(hái)來自于細胞實驗，而在動物體内，會(huì)有諸多其它因素影響腸道(dào)屏障的功能(néng)（比如腸道(dào)微生物），因此還(hái)需要更多的動物實驗以進(jìn)一步研究。嘔吐毒素DON對(duì)claudin-1的蛋白表達和mRNA表達的影響 (引自Zhao et al., unpublished data)以前我們講過(guò)，腸道(dào)是動物身體内**大的免疫系統 --- 70%的免疫細胞都(dōu)位于腸道(dào)，其免疫功能(néng)的正常發(fā)揮與否對(duì)動物健康的影響不言而喻。那黴菌毒素能(néng)對(duì)腸道(dào)免疫造成(chéng)哪些影響？在動物實驗和細胞實驗中，研究者們發(fā)現DON總是能(néng)升高多個促炎性細胞因子(pro-inflammatory cytokines)的表達。細胞因子是啥？他們本質上是蛋白質或者多肽，在細胞之間扮演著(zhe)溝通信号的作用（“敵人來了！”）。當機體受到免疫刺激時，多種(zhǒng)細胞就(jiù)可以分泌細胞因子，這(zhè)些信号官們找到各自的目标細胞，與細胞表面(miàn)受體結合，從而引起(qǐ)細胞内信号通路的改變而改變細胞功能(néng)。而促炎性細胞因子的**終結果，就(jiù)是促發(fā)炎症。炎症反應不是不好(hǎo)，它是先天免疫反應中的必要一步，但是炎症往往伴随著(zhe)組織的損傷。損傷了又得修複，自然又增加了機體對(duì)營養物質的需要量。 在實際生産的層面(miàn)，**關鍵的問題是，黴菌毒素是否會(huì)在動物遭受其它感染（比如細菌感染）時影響免疫功能(néng)的發(fā)揮？換句話說，黴菌毒素是否會(huì)增加動物感染疾病的概率？答案是：會(huì)。當肉雞攝入被(bèi)低濃度的DON所污染的飼料後(hòu)，在面(miàn)臨細菌感染時(Clostriudium perfringens), 壞死性腸炎的發(fā)生率會(huì)大大增加20 -47%。根據前面(miàn)的讨論，我們可以推測，DON在肉雞體内破壞了腸道(dào)屏障功能(néng) ——leaky gut造成(chéng)營養物質倒流入腸腔；同時，飼料消化吸收率降低，增加了未被(bèi)消化的營養物質在腸腔的逗留。這(zhè)些營養物質爲細菌在腸道(dào)的增殖提供了極好(hǎo)的基礎，也就(jiù)因此增加了緻病的概率。而如若換種(zhǒng)毒素、換種(zhǒng)細菌來看，結果也相似——例如，當種(zhǒng)雞攝入低濃度的鐮刀菌類毒素時，機體對(duì)球蟲病的恢複會(huì)顯著減慢。 DON和FUM可增加動物感染細菌性疾病的概率 (引自Antonissen et al., 2013a,b)免疫這(zhè)一塊我其實也不太懂，歡迎各位大神補充交流。腸道(dào)微生物是目前的黴菌毒素研究中**爲缺乏的一塊。從理論上講，黴菌毒素引起(qǐ)的腸道(dào)營養物質變化會(huì)爲微生物提供營養基質，因此可能(néng)影響菌群結構；同時，某一些微生物又具有降解黴菌毒素的作用——反刍動物的瘤胃微生物作用便是它們更耐受黴菌毒素的原因，可惜在單胃動物中，即使微生物能(néng)降解部分，那也是在腸道(dào)末端了，這(zhè)時候黴菌毒素該幹的壞事(shì)都(dōu)差不多幹完了。但無論如何，黴菌毒素與腸道(dào)微生物存在著(zhe)一個相互的作用。 看到一篇今年初發(fā)表的綜述，文中作者總結了近年來關于黴菌毒素對(duì)腸道(dào)微生物影響的研究。總共也就(jiù)十餘篇文章，總結起(qǐ)來，AF| FUM| DON| OTA 在豬|雞|鼠中都(dōu)可能(néng)具有影響微生物菌群多樣(yàng)性和菌群結構的作用，而這(zhè)些變化又會(huì)間接影響消化吸收、腸道(dào)屏障、和腸道(dào)免疫這(zhè)上述三個腸道(dào)功能(néng)。隻不過(guò)，微生物的結構同時也受其它許多因素影響，到底黴菌毒素在其中扮演著(zhe)什麼(me)角色？對(duì)實際生産又有什麼(me)樣(yàng)的意義？還(hái)存在這(zhè)許多疑問。 回到今天的問題本身，黴菌毒素會(huì)影響動物的腸道(dào)健康嗎？盡管相關研究還(hái)有限，但我想我們已經(jīng)可以給出一個「yes」的答案。無論是從理論出發(fā)還(hái)是從現有數據出發(fā)，我們都(dōu)能(néng)看出黴菌毒素對(duì)腸道(dào)的主要功能(néng)的影響。說到底，這(zhè)些功能(néng)都(dōu)是環環相扣的，而其中的****重要的參與者無外乎是各種(zhǒng)結構性蛋白質(比如緊密連接蛋白)和功能(néng)性蛋白質(酶| 轉運載體| 免疫因子等)。既然黴菌毒素能(néng)影響蛋白質的合成(chéng)、降解、和活性，那答案也自然不言而喻了。發(fā)黴的面(miàn)包我們扔掉都(dōu)覺得可惜。一旦飼料受到黴菌毒素污染，無論是被(bèi)檢測出來而不得不廢棄，還(hái)是逃過(guò)了檢測被(bèi)動物吃進(jìn)肚子造成(chéng)各種(zhǒng)各樣(yàng)的健康問題，所帶來的經(jīng)濟損失都(dōu)無法想像。因此，飼料的黴菌毒素控制策略是今天畜牧行業共同面(miàn)對(duì)的一大挑戰，還(hái)需大家的關注、研究、和努力呐。 從上文不難看出，飼料中如果感染黴菌毒素勢必給養殖業帶來巨大的損失；基于此，河南漢博生物多年前已經(jīng)著(zhe)手于黴菌毒素降解産品的研發(fā)，經(jīng)過(guò)反複實驗驗證，已經(jīng)可以將(jiāng)具有降解黃曲黴毒素、玉米赤黴烯酮、嘔吐毒素、T-2毒素能(néng)力的菌株分别進(jìn)行固态發(fā)酵，之後(hòu)對(duì)分泌的毒素降解酶進(jìn)行低溫幹燥處理和優化組合，**終得到對(duì)以上四種(zhǒng)毒素均具有顯著降解能(néng)力的産品組合-黴力克，給畜牧養殖業帶來福音。黴力克與傳統吸附劑相比，有著(zhe)***的優勢黴力克-真正的複合黴菌毒素降解酶，不僅針對(duì)某一種(zhǒng)毒素，而是將(jiāng)具有降解不同黴菌毒素能(néng)力的多種(zhǒng)降解酶進(jìn)行優化組合，使産品具有降解多種(zhǒng)黴菌毒素的能(néng)力。顯著提高畜禽肝髒相關抗氧化酶活性，有效緩解黴菌毒素對(duì)動物實質器官的損傷，保障動物健康。黴力克在實際應用中的用量如下：牛、羊：500g-1000g/噸    豬、雞：500g-1500g/噸  鴨：800g-1600g/噸    水産動物：800g-1500g/噸注意：黴菌毒素嚴重超标的，請更換飼料或者采取部分替代的方法進(jìn)行稀釋，如需使用請加大黴力克産品的添加量。